Новое американское руководство по диагностике болезни Альцгеймера

Ниже мы приводим основные соображения, изложенные в предисловии к пересмотренному руководству, которое было опубликовано в апреле этого года на сайте журнала Alzheimer's & Dementia.

В 1984 году Национальным институтом неврологии, коммуникативных растройств и инсульта (NINCDS) совместно с Ассоциацией болезни Альцгеймера и связанных нарушений (ADRDA) были предложены критерии диагностики болезни Альцгеймера (далее по тексту – БА) [1], принятые затем во многих странах мира. Сегодня большинство ученых и врачей сходятся в том, что критерии, опубликованные более четверти века назад, должны быть пересмотрены и дополнены новыми данными.

Руководствуясь этими соображениями, в 2009 году Национальный институт проблем старения и Ассоциация болезни Альцгеймера организовали серию круглых столов с целью подготовить пересмотр диагностических критериев БА. В работе приняли участие известные ученые и представители фармацевтической промышленности. По результатам заседаний было предложено сформировать три рабочие группы, каждой из которых было доверено решение специфической задачи – сформулировать критерии диагностики для трех стадий болезни Альцгеймера: дементной, симптоматической преддементной, бессимптомной доклинической.

Разработанные рекомендации были представлены в 2010 году широкому кругу специалистов на сайте Ассоциации болезни Альцгеймера, где обсуждение проводилось в форме публикации комментариев. С учетом проведенного обсуждения рекомендации были доработаны в рабочих группах и представлены в окончательной версии в журнале Alzheimer's & Dementia.

Два ключевых отличия новых критериев БА – это (1) учет в диагностике биомаркеров заболевания, лежащего в основе когнитивных нарушений, и (2) выделение стадий заболевания. Кроме того, в обновленных рекомендациях более четко разграничены патофизиологические процессы, связанными с болезнью Альцгеймера, с одной стороны, и клинически наблюдаемые синдромы, которые ими вызваны, – с другой.

Новые критерии болезни Альцгеймера представлены в трех документах, из которых первые два (рекомендации по диагностике деменции альцгеймеровского типа и умеренных когнитивных расстройств, вызванных болезнью Альцгеймера) предназначены преимущественно для диагностики в клинических условиях, а третий (рекомендации по доклинической стадии БА) связан исключительно с решением исследовательских задач.

Чем вызвана необходимость пересмотра критериев?

Рекомендации 1984 года опирались на клинико–патологическое толкование БА. В то время полагали, что при БА, как и при многих иных заболеваниях мозга, всегда существует тесная связь между клиническими симптомами и вызывающей их патологией. Со временем представления изменились. Стало известно, что патология на физиологическом уровне может никак не проявлять себя симптоматически [2, 3, 4] либо давать атипичную клинику, выражаясь в речевых и визуально–пространственных нарушениях [5, 6, 7].

Сегодня признано, что когнитивные расстройства, сопровождающие патофизиологические процессы, развиваются постепенно. Появлению явных нарушений в когнитивной сфере, существенно сказывающихся на качестве повседневной жизни, предшествует продолжительный период нарастания скрытых изменений [8]. Деменция – лишь последняя стадия в цепи медленно нарастающих в течение многих лет дегенеративных патофизиологических процессов. Поскольку ничего этого в старых критериях не учитывалось, в последние годы встал вопрос о более четком разграничении патофизиологических процессов и клинических синдромов В пересмотренных критериях учитываются промежуточные клинические и патологические стадии, а также подчеркивается отсутствие непосредственной связи между клиническими синдромами и патологическими процессами [9, 10].

Важно также, что в 1984 году еще не было четкого представления о том, как разграничить БА и ряд других заболеваний. Не был ясен статус так называемых обратимых системных расстройств (например, связанных с гипотериозом или дефицитом витамина B12) [11]. Не было сформулировано современное понимание болезни с тельцами Леви [12]. Лобно–височная деменция отождествлялась с болезнью Пика и считалась крайне редким заболеванием [13]. Хотя за 2 года до публикации критериев БА первичная прогрессирующая афазия была описана [14], уточнение ее патологических и нейропсихологических аспектов заняло примерно два десятилетия. Кроме того, в 80–е годы не принималась концепция деменции смешанного типа (деменции сосудистого генеза, деменции с тельцами Леви и БА) [15]. Таким образом, многие современные идеи закрепились лишь в последнее десятилетие, это тоже вело к постановке вопроса о пересмотре старых критериев.

Важным импульсом для принятия решения о разработке новых критериев послужили открытия в области генетики, продемонстрировавшие, что при семейных формах БА, характеризующихся ранним наступлением деменции, патологический механизм запускается нарушением метаболизма бета–амилоида [16], а типичная старческая деменция, вызываемая БА, характеризуется не избыточным синтезом бета–амилоида, как при семейной форме, а замедлением клиренса бета–амилоида [17]. Ключевой генетический фактор риска развития БА – это 34 аллель аполипопротеина E, который участвует в транспорте бета–амилоида. Другими словами, современные исследования в области генетики указывают на важную роль бета–амилоида в запуске заболевания (или, по крайней мере, указывают на него как на один из первых патофизиологических маркеров заболевания [18].

Сегодня принято считать, что различные аспекты патологии при БА по–разному коррелируют с клиническими симптомами. Амилоидная патология, нейрофибриллярна патология и гибель нейронов/синапсов – процессы, которы протекают не синхронно [19]. Амилоидная патология возникает первой и развивается на протяжении продолжительной доклинической фазы заболевания, а нейрофибрильная патология нарастает незадолго до появления симптомов БА [20]. Эти данные должны были дополнить старые критерии. Одной из главных особенностей новой редакции критериев стало включение в нее биомаркеров.

Биомаркеры БА

Биомаркерами называют физиологические, биохимические и анатомические параметры, которые, по данным современной науки, отражают специфические стороны связанных с заболеванием патофизиологических процессов и могут быть измерены in vivo. За последние годы был выявлен и проверен целый ряд биомаркеров БА [21]. Если прежде к биомаркерам главным образом относили аналиты жидкостей, то в последних рекомендациях биомаркерами называют также данные аппаратной визуализации. Всего в основные критерии диагностики включено 5 биомаркеров, хотя в текстах называются и другие, требующие дополнительной проверки и осмысления.

Возможность включения биомаркеров подробно обсуждалась в каждой из рабочих групп, а затем согласовывалась представителями групп для выработки единой позиции.

Поскольку рост уровня бета–амилоида считается более специфичным для БА, чем изменение уровня тау–протеина, было решено разделить биомаркеры на две главные категории: (1) биомаркеры отложений бета–амилоида (выявляютя при помощи специального трейсера на позитронной эмиссионной томографии и при измерении уровня бета–амилоида Ab42 в цереброспинальной жидкости); (2) биомаркеры деградации и гибели нейронов (выявляются измерением тау–протеина в цереброспинальной жидкости, усвоения флуородеоксиглюкозы в специфических паттернах височно–теменной коры головного мозга на ПЭТ, атрофии в специфических паттернах медиальной, базальной и латеральной зон височных долей, а также медиальной и латеральной зоны на магнитно–резонансной томограмме париетальной коры).

Появление и развитие биомаркеров БА происходит по единому паттерну в височной доле. Биомаркеры формирования амилоидных отложений могут начать отклоняться от нормы за 10–20 лет до появления клинических симптомов. Биомаркеры нейродегенеративных процессов проявляют большую динамику позже; незадолго до появления первых клинических симптомов [22, 23, 24].

Таким образом, биомаркеры используются в пересмотренных критериях диагностики БА для харатеризации всех трех стадий заболевания, но их значимость на разных стадиях специфична. В доклинической фазе биомаркеры помогают установить наличие патофизиологических процессов у пациента с отсутствием внешних симптомов или слабовыраженной симптоматикой. На стадии умеренных когнитивных расстройств и деменции альцгеймеровского типа биомаркеры выступают лишь как дополнительные инструменты диагностики при доминирующей роли клинических данных. При диагностике умеренных когнитивных расстройств биомаркеры используются для выяснения этиологии когнитивного дефицита. Выраженность биомаркеров (особенно биомаркеров гибели нейронов) может также указывать у пациентов с УКР на вероятность скрытого развития деменции альцгеймеровского типа. В фазе деменции биомаркеры используются для проверки связи когнитивных расстройств с патофизиологическими процессами.

Ученые, участвовавшиие в разработке документов, подчеркивают необходимость дополнительной работы для валидации предложений по применению биомаркеров. В частности, подчеркивается нерешенность проблемы стандартизации биомаркеров, предполагающей соглашение экспертов о значении величин, которые будут охарактеризованы как норма и отклонение от нормы.

Top