Менопауза, амилоид и «поврежденный» ген: животрепещущие вопросы изучения болезни Альцгеймера

05/10/2018 в 08:53

da02a7e4b7cf72dc2cbc06feb73d060fb3080702.png


На прошедшей в июле этого года Международной конференции по проблемам болезни Альцгеймера обсуждались многие вопросы, в том числе, почему нейродегенеративное расстройство поражает чаще мужчин, чем женщин. Ученые обсудили последние новости из мира исследований.

Как известно, две трети пациентов с болезнью Альцгеймера – женщины. Ученые из университета Южной Калифорнии провели мета-анализ данных 58 000 человек из 27 научных работ по заболеванию и, в общем и целом, не обнаружили половых различий относительно рисков болезни Альцгеймера. Были только отмечено, что женщины подвержены большему риску развития умеренных когнитивных расстройств (УКР) в возрасте 55-70 лет и болезни Альцгеймера в возрасте 65-75 лет, особенно женщины носители мутированного гена АРОЕе4.

Что касается поврежденного гена АРОЕе4, то ученые из Гарварда, проанализировав ПЭТ-снимки головного мозга почти 300 когнитивно здоровых пожилых людей и 58 снимков пациентов с умеренными когнитивными расстройствами, пришли к следующим выводам. Во-первых, при одинаковом объеме амилоидных скоплений у женщин когнитивное снижение протекает быстрее, чем у мужчин. Во-вторых, у добровольцев с нормальным когнитивным статусом и отсутствием амилоидных бляшек исследователи не обнаружили половых различий в объеме отложений тау-протеина. А вот у женщин с амилоидными бляшками оказалось больше клубков тау-протеина в энторинальной коре головного мозга, чем у мужчин. Кроме того, сравнив женщин и мужчин с УКР, исследователи обнаружили большее скопление тау-протеина у женщин в нижней височной доле, чем у мужчин. Что примечательно, наличие мутированного гена АРОЕе4 лишь усиливало эту тенденцию у женщин.

А вот в Чикагском университете доктор Бернард Хансиув, исследовав 239 добровольцев ы течение трех лет, обнаружил, что тау-протеин аккумулируется примерно в равной степени как у мужчин, так и у женщин, в том числе и у носителей злосчастного гена. Однако при наличии амилоидных отложений, у женщин-носителей АРОЕе4 тау-протеин накапливается быстрее, чем у мужчин с АРОЕе4. А при отсутствии амилоидных бляшек, пол и генотип не имеет такого значения. Остается изучить, почему патологический белок тау аккумулируется быстрее у женщин с «испорченным» геном и амилоидными бляшками в придачу.

Не обошли стороной ученые и эффект менопаузы на женский организм , вернее, как она изменяет ее когнитивный статус. Роберта Бринтон из Аризонского университета изучила немолодых лабораторных животных и, зная о свойстве эстрогена извлекать глюкозу из крови, Роберта проследила, что происходит при значительном снижении эстрогена во время менопаузы. Оказалось, головной мозг в таком случае ищет альтернативные источники питания и находит их – кетоновые тельца в жирных кислотах. Чтобы получить достаточное количество жирных кислот, мозг в период менопаузы начинает поиски миелина, превращая их в липидные тельца, затем церамиды и жирные кислоты. В головном мозге пожилых мышей Бринтон обнаружила признаки разрушенной соединительной ткани миелина вместе с повышенным уровнем липидных телец. Происходит ли такой разрушительный процесс в головном мозге человека? Бринтон дает утвердительный ответ.

В своих исследованиях 43 женщин в возрасте от 40 до 60 лет и 18 мужчин в таком же возрастном промежутке, Бринтон выявила у женщин с предменопаузой и менопаузой снижение глюкозного метаболизма в головном мозге почти на четверть по сравнению с женщинами со стабильным циклом. У них же оказалось меньше активных митохондрий, но самое большое сокращение было зафиксировано в объеме белого вещества в головном мозге. А ведь именно участки головного мозга, где снижается уровень глюкозы и белого вещества, височная кора и предклинье полушарий головного мозга, первыми сдаются под натиском болезни Альцгеймера. Кроме того, женщины-носители АРОЕе4 в состоянии менопаузы накапливают больше амилоидных отложений, чем их ровесницы без мутированного гена.

Некоторые ученые, ознакомившись с такими результатами на конференции, полагают, что результаты данного исследования могут объяснить разницу в объемах накопления тау-протеина у пожилых мужчин и женщин. Кроме того, доктор Бакли из Чикаго отмечает, что в клеточных культурах уровень эстрогена модулирует уровень киназы, провоцирующей тау-гиперфосфорилирование. По ее предположению, мутированный ген у женщин в период менопаузы затрудняет метаболизм с кетоновыми тельцами. Дальнейшие исследования должны либо подтвердить гипотезу, либо ее опровергнуть.

Также на конференции были представлены и другие свидетельства о склонности женщин с АРОЕе4 к ухудшению когнитивных способностей в период менопаузы. Те, у кого маркеры метаболизма были в пределах нормы (уровень глюкозы в крови, холестерин, триглицериды, кетоны и артериальное давление) показали гораздо лучшие результаты по тестам на все когнитивные функции, чем те, у кого выявили нарушения метаболизма.

Что примечательно, существует ряд других исследований, связывающих метаболизм с белым веществом в головном мозге. Так в Оксфордском университете группа ученых-неврологов исследовала состояние молодых людей и сделала вывод, что оптимальное метаболическое и сердечно-сосудистое здоровье связано с меньшей гиперинтенсивностью белого вещества и лучшим мозговым кровообращением. Им вторят и французские исследователи, утверждая, что оптимальный метаболизм снижает риск развития деменции после 65 лет.

Возникает закономерный вопрос: поможет ли гормонозаместительная терапия сохранить мышление и память в норме? В своем исследовании Бринтон и Лон Шнейдер из университета Южной Калифорнии давали аналог эстрогена на растительной основе и плацебо 70 женщинам в менопаузу в течение трех месяцев. По окончании исследования женщины, принимавшие средство, реже испытывали приливы, в среднем чуть лучше выполнили тесты на когнитивные способности, чем их ровесницы, принимавшие плацебо. А вот носительницы АРОЕе4 значительно улучшили свои показатели. Кроме того, авторы данного исследования выяснили, что приливы у женщин в менопаузу связаны с повреждением белого вещества в головном мозге.

Почему же эстроген почти не оказывает позитивного влияния на когнитивное состояние женщина после наступления менопаузы? Бринтон поясняет, что менопауза знаменует окончание распада системы регуляции эстрогена головным мозгом. Как только переходный период заканчивается, эстроген почти не влияет на процессы в головном мозге, поэтому самым подходящим моментом для начала гормонозаместительной терапии можно считать время незадолго до начала менопаузы. А для носительниц мутированного гена это вообще может оказаться спасением.

Однако взаимоотношения эстрогена и болезни Альцгеймера довольно противоречивы. Многие исследования утверждают, что эстроген защищает головной мозг. Однако некоторые из них обнаружили, что гормонозаместительная терапия через длительное время после начала менопаузы вредит мыслительным процессам женщинам в пожилом возрасте. Следуя логике, получается, эффект эстрогена зависит от возраста, а больше всего пользы из него извлекают для себя женщины молодого возраста. К примеру, как уже доказали исследования, результаты которых были представлены на конференции, прием эстрогена сразу после наступления менопаузы не имеет ни защитную функцию, ни разрушительную. Помимо этого, чем дольше гормон держится на оптимальном уровне в организме женщины, тем дольше у нее сохраняется здравый ум и крепкая память. И наоборот, ранний климакс повышает риск развития деменции. Не исключено, что иммунная регуляция станет одной из возможных подходов к длительному поддержанию головного мозга женщины в рабочем состоянии.

Следует также отметить, одни исследования не выявили непосредственной зависимости между проведением гормонозаместительной терапии и улучшением мышления у женщин-добровольцев, однако отметили улучшение у них настроения, ведь при наступлении менопаузы депрессия и тревожность – частые спутники женщин в постклимактерический период. В другом исследовании принимавшие перорально гормон оказались менее подвержены риску развития атеросклероза, чем их сверстницы, принимавшие плацебо. Еще в одном исследовании пришли к выводу, что женщины с одним ребенком на 12% чаще рискуют стать жертвами болезни Альцгеймера в пожилом возрасте, чем те, кто дал жизнь трем и более детям. И дело тут, очевидно, в высоком уровне эстрогена во время беременности. Кстати, исследование, проведенное в Великобритании с 70-100-летними женщинами, половина из которых имела клинический диагноз «деменция», обнаружила сходную зависимость: каждый месяц беременности снижал риск развития когнитивных расстройств на 5%. А вот невыношенная беременность повышает этот риск на четверть, вероятно, из-за неблагоприятных гормональных перепадов.

По словам участников конференции, результаты последних исследований многообещающие, однако требуется дополнительное и многостороннее изучение всех факторов, чтобы можно было делать окончательные выводы и разрабатывать соответствующую терапию.

Top