Исследования деменции: основные итоги 2019 года

- Проект «Мемини» 05.01.2020 в 10:37
  
  Главный итог 2019 года — тот же, что и в предыдущие годы: чуда не случилось, лекарства, способного модифицировать течение болезни Альцгеймера или иных нейродегенеративных заболеваний, ведущих к деменции, не создано. Однако самая интенсивная работа продолжается в научных центрах по всему миру. Более сотни клинических исследований лекарственных и прочих методов лечения продолжаются в разных фазах. Данные об интересных результатах лабораторных исследований продолжают поступать еженедельно. Спектр направлений теоретической работы постоянно расширяется. Здесь мы попробуем представить наиболее интересные события и тенденции прошедшего года. Начнем с открытия, которое не получило освещения в ушедшем году на сайте, так как его прикладная значимость пока не ясна. Между тем с точки зрения фундаментальной науки это, несомненно, одно из самых ярких событий года. Как известно, среди вариантов болезни Альцгеймера отдельное место занимают семейные формы, связанные с наследованием мутированных генов. Наиболее распространенной (приблизительно 80% всех зарегистрированных случаев) является мутация гена пресенилин-1. Такие случаи с ранним началом и относительно быстрым течением характеризуются неизбежным наступлением деменции. Однако в этом году был описан случай женщины с мутацией пресенилина-1, у которой первые заметные симптомы в когнитивной сфере начали появляться лишь после 70 лет, а не после 40 лет, как это обычно бывает (1). Особенность случая также состояла в том, что в мозге пациентки откладывалось большое количество бета-амилоида, но отложения тау (второго белка, определяющего диагноз болезни Альцгеймера), а также снижение объема серого вещества были минимальными. Ученые начали выяснять, как такое могло случиться, и обнаружили, что речь идет о редкой мутации (Крайстчерч) в гене APOE. Что дает знание об этом уникальном случае? Какое отношение он имеет к миллионам пациентов, страдающих от типичной болезни Альцгеймера с поздним началом? Случай, действительно, единичный, но подсказывает ученым вариант, при котором разрушается каскад событий, ведущих от накопления бета-амилоида между нейронами через внутриклеточные отложения тау к нейродегенерации. Если этот каскад при определенных условиях может быть нарушен, это открывает новые возможности для предотвращение деменции альцгеймеровского типа. Как известно, между первыми отложениями бета-амилоида и появлением первых симптомов проходят годы и даже десятилетия, что при своевременном обнаружении патологии открывает довольно большое терапевтическое окно. Сам же амилоид (без отложений тау) присутствует в мозге каждого третьего пожилого человека, не страдающего от когнитивных нарушений. Впрочем, механизм дегенерации и характер когнитивных нарушений при позднем заболевании существенно отличаются от таковых при наследственной форме, поэтому использовать новое знание — задача далеко не простая. Вторая заметная тема прошедшего года — всё больше внимание, уделяемое роли иммунной системы в нейродегенерации (2). Лабораторные исследования показали, что в определенных моделях патологических процессов, связанных с белком тау (таупатий), гибель клеток мозга отличается наибольшей тяжестью у пациентов с аллелем APOE ε4 (3). APOE ε4 давно связывают с более высоким риском развития деменции при болезни Альцгеймера (риск повышается в 10-12 раз), однако новые данные раскрывают механизм негативного влияния. Они указывают, что APOE усиливает нейродегенерацию через воздействие на микроглию (вспомогательные клетки, выполняющие функцию защиты центральной нервной системы). Выяснилось, что, если нет взаимодействия между АРОЕ и микроглией, АРОЕ перестает влиять и на процесс гибели нейронов. Поскольку десятилетия, ушедшие на изучение нейротоксического влияния белковых отложений в мозге, так и не принесли заметных достижений в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями, сейчас микроглия привлекает всё большее внимание исследователей и становится не менее важной мишенью, чем протеинопатии. Ученые полагают, что негативное влияние клеток микроглии на нейроны возможно при патологических процессах, сопровождающихся избыточным возбуждением микроглии. В этом случае выделяемые микроглией токсические вещества убивают не только чужеродные бактерии, но и нейроны. В 2019 году в частности были опубликованы работы, посвященные рецептору TREM2, которому приписывают решающую роль в функционировании микроглии. Ученые обнаружили, что редкие варианты TREM2 сильно увеличивают риск болезни Альцгеймера с поздним началом (4). Третья важная тема 2019 года — появление новых данных о возможной роли воспалений, связанных с сосудистыми причинами деменции. Интересные результаты получены в лабораторных исследованиях, обнаруживших связь между рационом с высоким содержанием соли и развитием когнитивных нарушений. Высокое содержание соли в принимаемой пищи вызывало высвобождение интерлейкина 17 в тонком кишечнике, что препятствовало выработке оксида азота сосудами головного мозга. В результате стенки сосудов переставали справляться с нормальным метаболизмом (5). Дефицит оксида азота у лабораторных мышей, вскармливаемых солью, был связан с нарушением и нестабильностью транспортных функции белка тау, связываемого с развитием болезни Альцгеймера. С восполнением этого дефицита устранялись и дисфункция тау, и когнитивные нарушения. Эти данные заставляют по-новому посмотреть на связь сосудистых заболеваний и ведущих к деменции протеинопатий. Четвертой важной темой 2019 года можно считать прогресс в работе над доступными методами максимального раннего выявления патологических процессов в головном мозге. Здесь альтернативу дорогостоящим и инвазивный методам должен составить анализ крови. Работа ведет сразу в нескольких научных центрах, и одним из лидеров здесь оказалась компания Roche, которая совместно со шведскими учёными уже протестировала новый метод диагностики болезни Альцгеймера, связанный с оценкой соотношения в плазме крови бета-амилоида 42 и бета-амилоида 40, производимой с помощью автоматизированного биохимического иммуноанализа. Этот метод уже продемонстрировал высокую точность на всех стадиях болезни Альцгеймера в исследовании, охватившем 842 пациента (6). Осенью начался финальный этап валидизации метода в большой популяции с вовлечением врачей первичного звена здравоохранения Швеции. Упрощение процедуры анализа при сохранении его высокой надежности станет важнейшим шагом в борьбе с болезнью Альцгеймера. Наконец, пятая тема, которую мы не можем обойти вниманием в этом обзоре, — это тема профилактики. В 2019 году впервые было опубликовано руководство Всемирной организации здравоохранения по профилактике когнитивных нарушений пожилого возраста (7). Эксперты ВОЗ проанализировали значительное количество исследований, раскрывающих самые разные аспекты предупреждения деменции, куда вошли физические нагрузки, рациональное питание, отказ от вредных привычек, когнитивный тренинг, поддержание социальной активности, а также (для случаев, когда уже развиваются некоторые хронические проблемы со здоровьем) снижение избыточного веса, лечение артериальной гипертензии, сахарного диабета, дислипидемии, депрессии. Сегодня это не единственный документ, посвященный рассмотрению проблемы профилактики с позиций доказательной медицины, но, определенно, один из самых авторитетных. Важно подчеркнуть, что основные направления профилактики демонстрируют эффективность даже у людей с высоким генетическим риском деменции. Подводя итоги борьбы с деменцией в 2019 году, хотелось бы еще раз подчеркнуть, что, несмотря на отсутствие прогресса в разработке лекарственных средств, модифицирующих течение болезни Альцгеймера, наиболее распространенной причины когнитивных расстройств пожилого возраста, этот год был отмечен целым рядом важных свершений, которые заложили основу для развития новых направлений в диагностике и лечении заболеваний, ведущих к деменции. Есть все основания ожидать, что 2020 год будет отмечен уверенным прогрессом по этим направлениям. Хотелось бы также, чтобы в нашей стране более активно проводилась популяризация здорового образа жизни, так как в отсутствие «таблетки от болезни Альцгеймера» снижение заболеваемости сохраняет центральную роль в противодействии распространению деменции. 1. Arboleda-Velasquez J.F., Lopera F., O’Hare M., et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nature Medicine. 2019; 25: 1680–83. 2. Shi Y., Manis M., Long J., et al. Microglia drive APOE-dependent neurodegeneration in a tauopathy mouse model. The Journal of Experimental Medicine. 2019; 216: 2546–61. 3. Shi Y., Yamada K., Liddelow S.A., et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature. 2017; 549: 523–27. 4. Deming Y., Filipello F., Cignarella F., et al. The MS4A gene cluster is a key modulator of soluble TREM2 and Alzheimer’s disease risk. Science Translational Medicine. 2019; 11: eaau2291. 5. Faraco G., Hochrainer K., Segarra S.G., et al. Dietary salt promotes cognitive impairment through tau phosphorylation. Nature. 2019; 574: 686–90. 6. Palmqvist S. et al. Performance of Fully Automated Plasma Assays as Screening Tests for Alzheimer Disease–Related β-Amyloid Status. JAMA Neurology. Epub ahead of print June 24, 2019. 7. Risk reduction of cognitive decline and dementia. WHO Guidelines. 2019. 96 p. Если мы упустили в этом обзоре что-то существенное из событий 2019 года, напишите об этом в комментарии к тексту. С удовольствием прочтем и обсудим.
- Владислав Геннадьевич Абрамов 09.01.2020 в 04:38
  
  Уважаемые коллеги! Не могу с Вами согласиться, поскольку антиамилоидное моноклональное антитело Aducanumab планируется к подачи для регистрации (по результатам исследований) в начале 2020. Источник http://media.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-plans-regulatory-filing-aducanumab-alzheimers-disease С уважением, Владислав Абрамов