По данным Всемирной организации здравоохранения в мире деменцией страдает примерно 50 млн. человек и ежегодно регистри­руется не менее 10 млн. новых случаев, каждые 3 секунды диагностируется новый случай деменции. Той же Всемирной организацией здравоохранения 11 марта 2020г. была объявлена пандемия, вызванная COVID-19. Данное событие внесло коррективны в жизнь всех людей, но особенно отразилось на пациентах с деменцией, наименее защищенной категории граждан.

Здесь можно выделить сразу несколько траекторий влияния, как медицинского, так и социального характера. Исследование неврологических осложнений COVID-19 показало, что приблизительно у 34% пациентов установлен психиатрический или неврологический диагноз в течение 6 месяцев после заражения SARS-CoV-2 инфекцией. Одним из наиболее частых проявления, является снижение когнитивных функций. Ученые под руководством Адама Хэмпшира (Adam Hampshire) из Имперского колледжа Лондона выполнили масштабное исследование связи коронавирусной инфекции и когнитивных способностей. Для этого среди 81 337 человек  они провели онлайн-опрос, который состоял из когнитивного теста Great British Intelligence. Люди, выздоровевшие после COVID-19, в том числе те, кто больше не сообщал о симптомах вирусной инфекции, демонстрировали значительный когнитивный дефицит по сравнению с контрольной группой.

Нейровоспаление является одним из ключевых меха­низмов повреждения мозга при COVID-19. В то же время оно играет значительную роль в формировании патологического амилоидного белка, который лежит в основе развития болезни Альцгеймера. Изначально амилоидный белок выполняет защитную (иммунную) функцию головного мозга в ответ на вирусное поражение, но запускаемые процессы воспаления приводят к образованию его патологической формы и избыточному накоплению.

Иной интересной точкой взаимосвязи коронавирусной инфекцией и болезни Альцгеймера являются некоторые генетические механизмы. В исследовании Британского биобанка (451 367 образ­цов) было выявлено, что генотип APOE-ε4\4 связан с повышенным риском тяжелого течения COVID-19 независимо от ранее существовавших признаков деменции, сердеч­но-сосудистых заболеваний или сахарного диабета 2-го типа. Наличие APOE-ε4 является признанным генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера.

И хотя, чтобы безапелляционно утверждать, что ковид действительно негативно влияет на когнитивные функции, нужны дополнительные исследования, уже сейчас понятно, что до того момента, когда мы это узнаем, болезни лучше избегать

Давайте подробнее в этом во всем разберемся...

Коронавирусная инфекция, получившее название COVID-19, или просто ковид в русской транскрипции — это тяжелый острый респираторный синдром, который вызывается вирусом SARS-Cov-2. Это вирус впервые был выявлен в конце 2019 года, а уже весной 2020 года стало понятно, что мы имеем дело с пандемией — эпидемией, которая не ограничивается какой-то территорией, а постепенно захватывающей целые континенты. И это не удивительно, ведь в современном мире для инфекций практически нет границ и вместе со своими хозяевами они могут путешествовать всеми доступными видами транспорта, достигая самых дальних уголков света за считанные дни.

Наблюдение за новым вирусом показало, что его основные жертвы — это пожилые люди и лица с сопутствующими заболеваниями, а среди детей и молодежи количество тяжелых случаев не так велико. По данным из Европы 95% смертей, связанных с COVID-19, приходится на людей в возрасте старше 65 лет^[1].

Особенно уязвимы пациенты учреждений длительного ухода. Смертность в этой группе гораздо выше, на нее приходится около 40% смертей от COVID-19 во всем мире ¹.

Люди с деменцией, проживающие в учреждениях ухода закрытого типа подвергаются более высокому риску заражения ковидом за счет скученности проживания и общим контактам с персоналом, которые способствуют быстрому распространению вируса в коллективе, если он был занесен туда сотрудниками или посетителями.

Негативное влияние на состояние здоровья людей оказывает не только непосредственно сам вирус, но и особенности жизни, которые он привнес.

Пандемия как фактор риска развития деменции

Несомненно, что пандемия COVID-19 повлекла за собой множество изменений и в социальной жизни. Одним из последствий карантинных мер является снижение у многих людей физической активности. Это особенно важно, в частности, для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которым физическая активность необходима для контроля факторов риска развития деменции, таких как ожирение, артериальная гипертония и повышенный уровень глюкозы. 

Карантинные меры приводят также к сокращению социальных контактов и усилению одиночества, особенно у пожилых людей. Это может способствовать возрастанию случаев депрессии и влиять на исходы болезни. Депрессия и социальная изоляция, также относятся к факторам риска развития деменции. Только депрессия может увеличивать вероятность развития когнитивной дисфункции в более чем в 2,5 раза.

Не стоит забывать, что больные с деменцией испытывают трудности с регулярными амбулаторными визитами к врачу, доступом к аптекам, социальному обслуживанию, это может иметь соответствующие клинические последствия.

Одним из эффективных методов борьбы является предупреждение развития заболевания коронавирусной инфекцией. Принимая во внимание, что пожилые люди- наиболее уязвимая категория граждан к данному вирусу, вопрос профилактики является особенно актуальным.  На сегодняшний день, к эффективным методам профилактики относится вакцинирование.

Влияние COVID-19 на людей с уже имеющейся деменцией.

По данным Всемирной организации здравоохранения в мире деменцией страдает примерно 50 млн. человек и ежегодно регистрируется не менее 10 млн. новых случаев. Это значит, что каждые 3 секунды диагностируется новый случай деменции. Той же Всемирной организацией здравоохранения 11 марта 2020г. была объявлена пандемия, вызванная COVID-19. Данное событие внесло коррективы в жизнь всех людей, но особенно отразилось на пациентах с деменцией, наименее защищенной категории граждан.

У людей с деменцией риск заболеть COVID-19 почти в два раза выше, чем у их сверстников без деменции^[2]. Причины этого пока не до конца изучены, рассматриваются разные версии.

В течение 6 месяцев после перенесенной болезни в этой группе наблюдается высокий показатель госпитализации (~60%), а риск смерти составляет более 20%^[3].

Инфицированные люди с деменцией более склонны к развитию делирия, что может усложнить управление их текущим и будущим когнитивным здоровьем^[4].

* Пациенты с деменцией имели повышенный риск COVID-19 по сравнению с пациентами без деменции (скорректированное отношение шансов = 2,00), с самым сильным эффектом для сосудистой деменции (AOR: 3,17), за которой следует предстарческая деменция (2,62), болезнь Альцгеймера (1,86), старческая деменция (1,99) и посттравматическая деменция (1,67). Риски шестимесячной смертности и госпитализации у пациентов с деменцией и COVID-19 составили 20,99% и 59,26% соответственно.

 Риск госпитализации (1) и риск смерти (2) в течение 6 месяцев после COVID-19 в трех группах взрослых (18+):

• пациенты с деменцией (или болезнью Альцгеймера [AD]) и COVID-19,
• пациенты с COVID-19, но без деменции, и
• пациенты с деменцией (или AD. ), но не COVID-19.

В качестве контрольных групп взяты показатели госпитализации и летальности от ковида в группах взрослых без деменции, а также у дементных пациентов без ковида.

Синий столбец — афроамериканцы;

Оранжевый столбец — европеоиды.

 (1) Риск госпитализации у пациентов с деменцией и ковидом

(2) Риск смерти у пациентов с деменцией и ковидом

^[5] 

Так как речь идет обычно о пожилых людях, то они подвергаются большему риску осложнений и смерти в случае инфекции в целом из-за сопутствующих заболеваний, таких как сердечно-сосудистые патологии (в т.ч. гипертония), диабет, поражения дыхательных путей (включая тяжелую астму и хроническую обструктивную болезнь легких), ожирение, онкогематологические заболевания в анамнезе или недавно перенесенный рак, заболевания почек, печени и неврологические заболевания, а также аутоиммунные состояния.

Еще один возрастной фактор риска — естественное угнетение функций иммунной системы. Она уже не так легка на подъем и оказывает куда меньше сопротивления инфекциям, что повышает вероятность тяжелых случаев и увеличивает летальность с возрастом^[6].

Перечисленных выше факторов уже достаточно, чтобы сделать выводы. Однако не получается объяснить повышенный риск только этими причинами. Так например в США было показано, что, даже с поправкой на хронические заболевания, риск тяжелого течения и смерти у пациентов с деменцией выше, причем он отличается от типа деменции.

Иной интересной точкой взаимосвязи коронавирусной инфекцией и болезни Альцгеймера являются некоторые генетические механизмы. В исследовании Британского биобанка (451 367 образцов) было выявлено, что генотип APOE-ε4\4 связан с повышенным риском тяжелого течения COVID-19 независимо от ранее существовавших признаков деменции, сердечно-сосудистых заболеваний или сахарного диабета 2-го типа. Наличие APOE-ε4 является признанным генетическим фактором риска развития болезни Альцгеймера. Данное явление можно объяснить тем, что ген ApoE e4 не только влияет на риск развития болезни Альцгеймера и  функцию холестерина (как следствие, последующие сердечно-метаболические заболевания), но также снижает про-и противовоспалительные свойства макрофагов (клеток имунной системы).

Влияние пандемии на людей с деменцией

Некоторые меры общественного здравоохранения, связанные с COVID-19, оказали особенно негативное влияние на благополучие людей с деменцией^[7] и лиц, осуществляющих уход за ними^[8]. Многим людям с деменцией трудно понять, выполнять и не забыть соблюдать необходимые меры, такие как ношение масок, частое мытье рук и соблюдение дистанции. Потеря поддержки (или ограниченный доступ к ней), нарушение распорядка дня, принудительная социальная изоляция (часто вынужденная, для защиты от инфекции) и отсутствие когнитивной стимуляции вызывают повышенное беспокойство, возбуждение, стресс и депрессию, а также ускоряют снижение когнитивных функций у некоторых людей с деменцией.

Госпитализация может привести к еще большему функциональному регрессу, связанному с усилением зависимости от окружающих и трудностями с приспособлением к новому распорядку дня. Последующее возвращение домой, если оно вообще возможно, потребует обратной адаптации.

Пациентам с деменцией и их окружению следует предпринимать все возможные усилия, чтобы сократить свои риски болезни.

Вакцинация как способ управления рисками

Вакцинация — один из самых эффективных методов профилактики инфекционных заболеваний. Это та самая “волшебная таблетка”, которая при минимальном количестве усилий со стороны вакцинируемого, способна обеспечить ему весьма внушительное снижение рисков. Однако к вакцинации приковано непропорционально большое внимание, и даже будучи самыми изученными в мире фармпрепаратами, они вызывают у людей беспокойство и сомнения, которые редко провоцируются необходимостью приема лекарств. Ведь если ты уже болен, что понятно, зачем тебе лекарство. Риск от болезни уже осязаем, он доминирует, и мы соглашаемся на все те известные и неизвестные побочные эффекты, которые есть у препаратов этого типа. В случае с вакцинами препарат нужно ввести здоровому человеку, чтобы он не заболел. Тут соотношение риска и пользы почему-то уже не так очевидна.

Все вакцины разные

Существует множество разных видов вакцин. Это и живые вирусы, которые человек “одомашнил”, сделав неопасными, и убитые патогены, а также их отдельно взятые фрагменты, достаточно уникальные, чтобы иммунитет, который будет формироваться при контакте с ними, будет также хорошо распознавать и нейтрализовать настоящую инфекцию. Действующее вещество вакцины служит как бы заданием для нашей иммунной системы, которое она старательно выполняет в течение нескольких недель, и в результате этой работы у нее формируется новый навык — способность противостоять какой-то конкретной инфекции. Именно это умение мы и называем иммунитетом.

Такой иммунитет можно получить только двумя способами — либо привившись, либо переболев. Но у второго сценария куда более высокие риски.

Вакцины от ковида

Вакцин от коронавирусной инфекции тоже очень много разных. После объявления пандемии многие лаборатории вступили в гонку по созданию вакцин от новой угрозы. Каждый из них стартовал с той точки, где находился на тот момент. У кого-то не было вообще никакой технологии, а у кого-то были разработки по какому-то другому патогену, которые они смогли быстро переориентировать на более актуальную задачу. Лидерами стали команды разработчиков, которые были обладателями технологий создания векторных вакцин и мРНК-вакцин.

По своей сути это даже не совсем вакцины, это “предвакцины”. Действующим веществом такого препарата является капсула с рецептом, по которому клетки нашего организма, куда попадет капсула, смогут произвести вирусный белок. И вот на этот белок уже будет развиваться реакция иммунной системы (иммунный ответ) и формироваться иммунитет.

В случае с мРНК-вакцинами капсула представлена в виде искусственно созданной липидной оболочки, а ее содержимое — одноцепочечными информационными молекулами с записью строения одного из белков коронавируса.

Векторная вакцина — это информационная молекула в натуральной оболочке, которую мы одалживаем у другого, безопасного для человека вируса (аденовируса). Этот аденовирус лишен способности размножаться, а значит кроме того, чтобы доставить свой ценный груз к клеткам в месте инъекции, ничего в организме человека сделать не сможет. Информационная молекула в данном случае — это ДНК. После доставки в клетку и распаковки с нее будет считана молекула мРНК, которая послужит матрицей для синтеза закодированного белка. Привнесенная ДНК никуда не встраивается и даже не распространяется от места инъекции. Синтез молекул постепенно сходит на нет, иммунная реакция нарастает. И вот уже ни ДНК и вектора, только сам белок, который и хотели получить.

Реакция иммунной системы на появление такого белка однозначна — ее патрульные бьют тревогу, подозревая, что в организм проникла инфекция. Следом разворачиваются настоящие боевые действия. Одними из самых первых с коронавирусным белком проконтактируют клетки иммунной системы, обладающие способностью поедать и переваривать все чужеродное. Синтезированный белок поглощается этими клетками и расщепляется на отдельные фрагменты. Сигнал передается дальше по цепочке, и вот уже в лимфоузлах со стороны, где была сделана прививка, кипит работа, а их размер увеличился.

Через несколько недель иммунная система наработает уже такой уровень иммунитета, что разница между привитыми и непривитыми по количеству заболевших начнет проявляться: привитые будут заболевать реже и легче. Но помните, что это не происходит мгновенно. После первой дозы вакцины привитый незащищен также как непривитый. И только спустя 6-8 недель после первой дозы разница будет существенной.

В России доступны вакцины на основе векторной технологии. Это Гам-Ковид-Вак (он же Спутник V) — двухкомпонентная вакцина, и Спутник Лайт, представляющий из себя первый компонент Спутника V, зарегистрированный как отдельный препарат для ревакцинации привитых ранее и переболевших.

По Спутнику V есть данные о его эффективности и безопасности, собранные в рамках I-II фазы клинических испытаний. Также в феврале 2021 года были опубликованы предварительные результаты III фазы испытаний, которые впоследствии подтвердились данными из других государств, запустивших массовую вакцинацию этой вакциной.

Две другие зарегистрированные вакцины пока не могут похвастаться такими успехами, данных по ним очень мало и они вызывают ряд вопросов. До момента, когда появится подтверждение из свойств, они не являются препаратами первого выбора, особенно учитывая их меньшую доступность.

Как определяют, что можно начинать массовое применение новой вакцины?

Вакцины, как и любой другой фармпрепарат, прежде чем начать массовое применение исследуют на эффективность и безопасность.

Эффективность вакцины может быть разная и в отношении разных событий. Одни вакцины почти на 100% защищают от инфицирования, другие не влияют на эту вероятность, но снижают риски тяжелых и смертельных случаев, госпитализаций, экономический ущерб и тд.

Эффективность уравновешивается безопасностью. Для препаратов, которые применяются для профилактике, требования к безопасности гораздо выше, чем к лекарствам. Риск от применения вакцин всегда должен с лихвой компенсироваться пользой, и никогда не могут быть выше, чем риски от болезни.

Чтобы препарат доказал, что он достоин выйти на рынок, он проходит несколько стадий, где его всячески изучают и испытывают вначале на отдельно живущих клетках и тканях, потом на животных, и только потом приступают к испытаниям на людях. То есть к этому моменту он уже достаточно хорошо изучен.

Испытания на людях называются клиническими. Они проводятся на добровольцах. Вначале это маленькая группа, потом побольше, а потом уже несколько тысяч или даже десятков тысяч.

В отличие от малых молекул иммунный ответ всегда идет по похожему сценарию, поэтому вероятность полных неожиданностей невелика. Неблагоприятные реакции, которые классифицируются как тяжелые (например, анафилаксия), встречаются очень редко (менее 1% случаев) и связаны с уникальными особенностями отдельных индивидов, которые невозможно предсказать. Вакцинация — это выгодный обмен очень высоких рисков от болезни на экстремально низкие риски индивидуальных реакций.

Подробнее о стадиях испытаний можно почитать вот тут.

Кому нужна прививка от ковида?

Чтобы понять, кому вакцинация нужна больше всех, нужно спросить себя: “А кому она больше всех опасна”? В случае с ковидом ответ очевиден — для пожилых. И чем большее количество сопутствующих заболеваний имеется у человека, тем хуже его шансы в схватке с вирусом без предварительной тренировки. Как мы уже говорили выше, деменция является дополнительным фактором риска как заболевания, так и летального исхода при ковиде. К тому же болезнь, особенно тяжелая, может сильно повлиять на ментальное здоровье. Все это делает дементных больных одними из кандидатов на приоритетную вакцинацию.

Кроме тех, кому болезнь может быть опасна, важно учесть, что ряд профессий сопряжены с многочисленными контактами с другими людьми. Такие работники становятся супер-реципиентами, подвергая себя повышенной вероятности столкновения с больным человеком, а также супер-распространителем, который заразит гораздо больше людей, если заболеет. Яркий пример — медработники и сотрудники социальных служб, в том числе те, кто осуществляют уход за пациентами с деменцией.

Наличие в ближайшем окружении человека, у которого высокий риск пострадать от заболевания, также является поводом задуматься о вакцинации. Да, эффективность вакцины не 100%, но снижение рисков в 2-4 раза вполне достойная причина для активных действий. Даже если привитый заболеет, то количество вируса, выделяемое им, будет куда меньше, чем при болезни непривитого, а от этого зависит тяжесть болезни. При соблюдении остальных профилактических мер (маски, гигиена и др.) можно уберечь уязвимого близкого от болезни.

Какие бывают противопоказания к вакцинации?

Как у любой процедуры и/или лекарства у вакцинации есть противопоказания. Однако большинство из них существует не потому, что вакцинация в сочетании с ними может навредить здоровью.

1. Плановую вакцинацию обычно не проводят в периоды острых заболеваний и обострений, так как в такие моменты

а) приоритетом является лечение и стабилизация текущего состояния;

б) ухудшение состояния может быть ложно истолковано как следствие прививки. По этой же причине врач может рекомендовать отложить вакцинацию после некоторых болезни, ведь если для них характерны рецидивы, то их также можно ложно интерпретировать как следствие прививки. Если нет острой необходимости в вакцинации, то вполне  можно подождать, чтобы избежать совпадений.

При этом экстренная постконтактная вакцинация, а также вакцинация по эпидемическим показаниям, может проводиться даже в острые периоды, так как потенциальная польза перевешивает риск возможных совпадений.

2. Людям с выраженным иммунодефицитным состоянием вследствие разных причин из которых для пожилых будет наиболее актуальны онкогематологические заболевания, лечение рака и аутоиммунных состояний, также могут рекомендовать повременить с прививками. Неживые вакцины для них будут менее эффективны, а живые потенциально менее безопасны.

3. Тем, у кого в прошлом была тяжелая аллергическая реакция или другое осложнение на какую-то конкретную вакцину, в будущем не разрешается делать такие же прививки и другие вакцины, содержащими такие же компоненты. В данном случае польза не оправдывает риск.

4. Ряд состояний, такие как детский/пожилой возраст, беременность и лактация, могут фигурировать в противопоказаниях, так как для них нужно проводить отдельные клинические испытания. Как правило, вначале вакцину одобряют для взрослых от 18 до 60 лет, а далее расширяют возраст применения по мере накопления данных. Но могут и не расширять, если другим возрастам/состояниям болезнь не наносит значимого ущерба.

Кому нельзя прививку от ковида?

Все вакцины, которые доступны сейчас в России от коронавирусной инфекции являются неживыми. Эпидемиологическая ситуация более менее стабилизирована, но никто не может гарантировать, что повторений не будет. А значит единственное достойное противопоказание для вакцинации — это анафилактическая реакция на компоненты вакцины в прошлом или осложнение, возникшее на предыдущую дозу. Все остальные состояния не смогут снизить безопасность вакцинации от ковида.

Если есть возможность выбрать период максимального благополучия, когда пациент с деменцией адекватно воспримет процедуру вакцинации, то конечно ей стоит воспользоваться. Пока ждете — можно привиться самостоятельно, чтобы уже хотя бы косвенно сократить риски инфицирования. Если такой возможности нет, то следует подумать, что будет в случае болезни и какой вред она нанесет. Возможно, в данном случае риск возможных совпадений или меньшей эффективности вакцины будет не так важен.

Часто задаваемые вопросы

Может ли вакцинация от ковида усилить проявления деменции?

По данным Alzheimer’s society нет данных, что вакцины против ковида могут усугубить деменцию или вызвать ее у человека без деменции. Важно помнить, что как естественная реакция после прививки не исключается кратковременное повышение температуры, появление общей слабости, снижение активности, это может имитировать ухудшение проявлений деменции. Но эти явления проходящие и прогнозируемые.

Нужно ли привитому от ковида соблюдать особые меры предосторожности после прививки? Он более уязвим?

Нет, не нужно. Только все те же стандартные меры, что и обычно. Первые несколько недель после прививки никакой защиты еще нет, но и повышенной восприимчивости тоже, поэтому маска и социальная дистанция все также актуальны.

Опасен ли привитый для непривитого окружения?

Все вакцины от ковида являются неживыми, а значит не размножаются и не распространяются по организму. Это значит, что их действующее вещество никак не может оказаться в носоглотке привитого, мигрировав туда из плеча.

Может ли привитый заболеть?

Да, может. Первые несколько недель после вакцинации защиты еще нет и человек также уязвим, как и непривитые. Но и по истечении этого срока вероятность заболеть существует, хотя она значительно ниже, чем у непривитых. По мере изменения вируса эффективность вакцины может падать. Тяжесть болезни также зависит от количества вируса, единовременно попавшего в организм, и пути его попадания. При неблагоприятном стечение обстоятельств защита может быть прорвана. Однако вероятность тяжелой инфекции, как и смерти, все равно гораздо ниже, хотя и не нулевая.

Что будет, если сделать прививку от коронавируса больному коронавирусом или в инкубационном периоде болезни?

Такая ситуация не создает дополнительные риски для здоровья. Вакцина не успеет подействовать и не сможет облегчить течение болезни, но и усугубить его она не сможет.

Надо ли вакцинировать тех, кто переболел ковидом?

После перенесенной инфекции повторное заболевание возможно. Особенно учитывая изменения, которые произошли в структуре вируса. Поскольку иммунная система пожилых работает не так активно, как у молодых, защита после болезни может сохраняться меньше и вакцинация сможет дать им преимущество при новом контакте с вирусом. Сейчас официально переболевших прививают через 6 месяцев после болезни. Более ранняя вакцинация обычно нецелесообрасна, но и не несет дополнительных рисков.

Сколько антител достаточно для защиты?

Это пока неизвестно. Для многих инфекций, которые успешно контролируются при помощи вакцинации, эта цифра также неизвестна.

Нужно ли сдавать анализ на антитела до/после прививки?

Результат этого анализа никак не повлияет на ваши дальнейшие действия. Защитный титр неизвестен, а значит полученная цифра ни о чем не скажет.

Источники литературы.

^[1] Alzheimer Europe: COVID-19 Vaccinations and People with Dementia

^[2] Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K (…) Goldacre B (2020). Factors associated with COVID-19 related death using OpenSAFELY. Nature, 584: 430–436. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2521-4

^[3] Wang Q., Davis PB, Gurney ME and Xu R (2021). COVID-19 and dementia: analyses of risk, disparity and outcomes from electronic health records in the US. Alzheimer’s & Dementia. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12296

^[4] Suárez-González A, Livingston G, Low LF (…) Comas-Herrera A (2020). Impact and mortality of COVID-19 on people living with dementia: cross-country report.

^[5] Wang Q., Davis PB, Gurney ME and Xu R (2021). COVID-19 and dementia: analyses of risk, disparity and outcomes from electronic health records in the US. Alzheimer’s & Dementia. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12296

^[6] Annalisa Ciabattini, Christine Nardini, Francesco Santoro, Paolo Garagnani, Claudio Franceschi, Donata Medaglini, Vaccination in the elderly: The challenge of immune changes with aging, Seminars in Immunology, Volume 40, 2018, Pages 83-94, ISSN 1044-5323, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1044532318300678?via%3Dihub

^[7] Manca R, De Marco M and Venneri A (2020). The impact of COVID-19 infection and enforced prolonged social isolation neuropsychiatric symptoms in older adults with and without dementia: a review. Frontiers Psychiatry, 11: 585540. https://www.frontiersin.org/journals/psychiatry/articles/10.3389/fpsyt.2020.585540/full 

^[8] Mok VCT, Pendlebury S, Wong A (…) Scheltens P (2020). Tackling challenges in care of Alzheimer’s disease and other dementias amid the COVID-19 pandemic, now and in the future. Alzheimer’s and Dementia, 6(11): 1571-1581. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12143